Regina Sudului e povestea unei femei care, pornind din Mexic şi începînd de la zero, reuşeşte să clădească un imperiu clandestin ce va transforma Strîmtoarea Gibraltar în principala poartă de intrare a cocainei spre Mediterana.

Autorul urmăreşte, pe de o parte, destinul Teresei Mendoza, desăvîrşirea şi ascensiunea ei şi, pe de altă parte, traseul naratorului anonim (romancier, reconvertit la jurnalism, alter ego al lui Arturo Pérez-Reverte însuşi), care elaborează biografia protagonistei „pe teren”, stînd de vorbă cu cei ce au cunoscut-o, au iubit-o sau au urît-o.

Dintre numeroasele şi savuroasele pasaje de intertextualitate remarcăm titlurile celor şaptesprezece capitole ale cărţii, provenind din tot atîtea „narcomelodii” (narcocorridos) în care sînt cîntate faptele de vitejie ale traficanţilor de droguri mexicani.